Sarebbe la carenza di un enzima, la ciclofillina A, ad indurre la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). E’ quanto scoperto in uno studio, pubblicato sull’autorevole rivista scientifica Brain, svolto dall’Istituto Mario Negri di Milano, dalla Città della Salute di Torino dall’università del capoluogo piemontese. Il report in questione, oltre ad aprire nuovi scenari terapeutici, mette, dunque, in luce uno dei meccanismi che provoca la SLA, dimostrando, appunto, come la carenza della ciclofillina A nelle cellule possa scatenare la malattia.
LA SLA, MALATTIA INVALIDANTE
La Sla è una grave malattia neurodegenerativa progressivamente invalidante che colpisce individui adulti, caratterizzata dalla compromissione dei motoneuroni (le cellule responsabili della contrazione dei muscoli volontari) di tutto il corpo, fatto che conduce alla paralisi dei muscoli volontari fino a coinvolgere anche quelli respiratori.
I RISULTATI DEGLI STUDI PRECEDENTI
Studi precedenti avevano già evidenziato che la stragrande maggioranza dei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) presentano anomalie nella proteina TDP-43, che ha un ruolo importante nei processi cellulari e se mutata causa la SLA. Il nuovo studio, condotto su modelli animali e pazienti, ha evidenziato che l’enzima ciclofillina A (PPIA) è fondamentale per il corretto funzionamento di TDP-43. Infatti, l’assenza di ciclofillina A (PPIA) nel modello animale induce una malattia neurodegenerativa che è simile alla SLA e provoca l’accumulo anomalo della proteina TPD-43 .
IL TEAM CHE HA ELABORATO LO STUDIO
Lo studio, appena pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica internazionale Brain, è stato disegnato e coordinato da Valentina Bonetto dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS con il gruppo di ricerca del Centro regionale esperto per la SLA (CRESLA) dell’ospedale “Molinette” della Città della Salute di Torino e Dipartimento di Neuroscienze Università di Torino, coordinato dal professor Andrea Calvo.
LA CARENZA DI PPIA
Abbiamo osservato – spiega Laura Pasetto dell’Istituto Mario Negri, primo autore del lavoro – che quando PPIA è assente il modello animale sviluppa i sintomi della SLA con demenza frontotemporale, cioè una progressiva disfunzione motoria, disinibizione ed alterazioni del comportamento in associazione alla morte dei motoneuroni ed alterazioni di TDP-43. “Questi dati sono in accordo – aggiunge Valentina Bonetto – con quanto visto in un gran numero di pazienti SLA con e senza demenza frontotemporale che mostrano di essere carenti di PPIA”.
UNA RARA MUTAZIONE GENETICA
“Inoltre abbiamo identificato un paziente SLA con una rara mutazione nel gene PPIA – spiega Andrea Calvo, del CRESLA della Città della Salute di Torino e Dipartimento di Neuroscienze Università di Torino¬ – che rende la proteina disfunzionale. Questa mutazione, pur non rappresentando una causa comune di SLA, è importante perché ci dà delle indicazioni su quali possano essere i processi cellulari alterati nei pazienti”. “La mutazione, le evidenze sui pazienti e quelle sul modello animale vanno tutte verso la stessa direzione, cioè che nella SLA le funzioni protettive di PPIA sono deficitarie – conclude Valentina Bonetto – quindi come prospettiva futura abbiamo pensato di sviluppare un approccio terapeutico che miri a ripristinare queste funzioni. Ora dobbiamo tornare in laboratorio e valutare se questa è la strada giusta per fermare l’insorgenza e la progressione della malattia. Se così fosse sarebbe un primo passo importante verso lo sviluppo di una terapia per la SLA”.
RICERCA FINANZIATA DA REGIONE E MINISTERO
La ricerca è stata finanziata principalmente dalla Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica di Regione Lombardia (Progetto TRANS-ALS) ed il Ministero della Salute (Progetto di Ricerca Finalizzata GR-2018-12365614). La notizia arriva subito dopo l’annuncio da parte della Fondazione Italiana di ricerca per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (AriSLA) che il progetto della dottoressa Bonetto su PPIA (GATTALS) è tra quelli selezionati dal Bando AriSLA 2021 ed ha ricevuto anche un contributo dall’Associazione “Io Corro con Giovanni”.
Defective cyclophilin A induces TDP-43 proteinopathy: implications for amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Laura Pasetto, Maurizio Grassano, Silvia Pozzi, Silvia Luotti, Eliana Sammali, Alice Migazzi, Manuela Basso, Giovanni Spagnolli, Emiliano Biasini, Edoardo Micotti, Milica Cerovic, Mirjana Carli, Gianluigi Forloni, Giovanni De Marco, Umberto Manera, Cristina Moglia, Gabriele Mora, Bryan J. Traynor, Adriano Chiò, Andrea Calvo, Valentina Bonetto. Brain, 2021;
https://academic.oup.com/brain/article-lookup/doi/10.1093/brain/awab333