TFEB, un fattore di trascrizione bHLH-leucina a cerniera appartenente alla famiglia MiT/TFE, è in grado di modulare globalmente il metabolismo cellulare regolando l’autofagia e le funzioni lisosomiali. Lo rivela una ricerca dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Pozzuoli, pubblicato sulla rivista Nature, in base alla quale, sorprendentemente, la perdita di TFEB nei topi provoca letalità embrionale a causa di gravi difetti nella placentazione associati a vascolarizzazione aberrante e conseguente ipossia. Tuttavia, spiegano i ricercatori del Tigem: il meccanismo molecolare alla base di questo fenotipo è rimasto elusivo. Integrando analisi in vivo con approcci multi-omici e analisi funzionali, è stata quindi scoperta una funzione senza precedenti per TFEB nel promuovere la formazione di un sinciziotrofoblasto funzionale nella placenta.
I RISULTATI DELLO STUDIO
I risultati dello studio dimostrano che la perdita costitutiva di TFEB nei topi knock-out si associa ad una formazione difettosa dello strato di sinciziotrofoblasto. Infatti, utilizzando modelli in vitro di sincizializzazione, gli studiosi hanno scoperto che TFEB si trasloca nel nucleo durante la formazione del sinciziotrofoblasto andando a legarsi ai promotori di geni placentari cruciali, inclusi quelli che codificano proteine fusogeniche (Sincitina-1 e Sincitina-2) ed enzimi coinvolti nei percorsi steroidogenici, come CYP19A1, l’enzima che limita la velocità per la sintesi del 17β-estradiolo (E2). Al contrario, la deplezione di TFEB compromette sia la fusione sinciziale che le proprietà endocrine del sinciziotrofoblasto, come dimostrato da una significativa diminuzione della secrezione di ormoni placentari e della produzione di E2. In particolare, il ripristino dell’espressione di TFEB ripristina l’identità del sinciziotrofoblasto.
GLI EFFETTTI SULLA PLACENTA
I risultati della ricerca targata Tigem identificano dunque che TFEB controlla lo sviluppo e la funzione della placenta orchestrando sia il programma trascrizionale alla base della fusione del trofoblasto sia l’acquisizione della funzione endocrina, che sono cruciali per i requisiti bioenergetici dello sviluppo embrionale.